Ефикасност на орално прилагания свръхфино диспергиран Lentinan от Шиитаке (p-1,3-Glucan) за лечение на напреднал колоректален рак

(Efficacy of Orally Administered Superfine Dispersed Lentinan (β-1,3-Glucan) for the Treatment of Advanced Colorectal Cancer)

Резюме. Lentinan (LNT) е имунен адювант, прилаган в Япония като допълнителен медикамент при напреднал рак на стомаха. Неотдавна се появи една орална формулация за клинично приложение, представляваща свръхфино диспергиран лентинан (SDL) За да проучим безопасността и ефикасността на SDL, ние извършихме едно мултицентърно клинично проучване при пациенти с напреднал колоректален рак. Пациенти и методи: Оценяваха се страничните ефекти и качеството на живот на пациентите(QOL), а също и способността за свързване на моноцитите от периферната кръв (PBM) с LNT. Резултати: Сред 80-те пациенти бяха наблюдавани 2 странични ефекта от четвърта степен, свързани с третирането с SDL. Странични ефекти, свързани с химиотерапията бяха наблюдавани при 9 от 64-те пациенти, третирани с химиотерапия. От 48 пациенти, оценени по отношение QOL, пациентите с ниско QOL преди третирането с SDL (n=23), съобщиха след 12 седмици на приложение на SDL значително подобрение в тяхното QOL. Степента на LNT свързване от PBM в групата с подобрено QOL беше статистически значително по-висока от тази в групата без подобрение на QOL (p<0.05). Заключение: SDL е безопасен, потиска ефективно страничните ефекти от химиотерапията и подобрява QOL. Свързващата способност на PBM с LNT изглежда е обещаващ предиктор за подобряване на QOL след приложение на SDL.

Correspondence to: Shoichi Hazama, Department of Surgery II, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, 1-1-1 Minami- Kogushi, Ube, Yamaguchi 755-8505, Japan. Tel: +81 0836222419, Fax: +81 0836222263, e-mail: hazama@po.cc.yamaguchi-u.ac.jp

Лентинан (LNT) представлява пречистен P-1,3-глюкан с p-1,6-клонове, извлечен от ядливата гъба Lentinus edodes (Berk) Sing (1). Има съобщения, че LNT засилва защитните механизми срещу миши и човешки тумори поради имуно-адювантните му въздействия (2-4). Клиничната ефикасност на LNT е оценена при пациенти с иноперабилен и рекурентен стомашен рак чрез ефекта му върху срока на преживяемост и подобряване качеството на живот (QOL) (5, 6). Начинът на действие на LNT се състои в имунопотенциране, медиирано от макрофагите и моноцитите и зависещо от Т-клетките (7-9). Проучвания върху някои рецептори на P-глюкана, каквито са CD11b, dectin-1 и „toll-like” рецептор 2 (TLR2) разкриват, че P-глюканът се прикрепва към тези рецептори, разположени върху макрофагите и моноцитите (10-12). Нещо повече, според някои, LNT-индуцираните редуктивни макрофаги се свързват с Th1 в резултат на продукцията на IL-12 (13-15). Свързващата способност на моноцитите от периферната кръв (PBM) по отношение на LNT може би влияе пряко върху неговите ефекти in vivo (16). Приложен венозно, LNT може да заличи Th2-доминантното състояние у пациенти с рак на храносмилателния тракт и да подобри баланса между Th1 и Th2 (9). Защо обаче LNT е неефективен при орално приложение е отдавнашна загадка. Във воден разтвор големината на частиците на LNT е приблизително 100 to 200 μm, което пречи на абсорбцията на частиците му през чревната лигавица. Наскоро бе разработена орална формулация на свръхфино диспергиран лентинан (SDL), която е вече достъпна за клинично използване. Съобщава се, че SDL засилва имунитета на чревната лигавица (17).

В настоящето проучване ние правим оценка на безопасността и ефикасността на SDL за потискане на страничните ефекти от химиотерапията и на приложимостта на свързващата способност на CD14+ моноцитите от периферната кръв по отношение на LNT като обещаващ предиктор за подобряване QOL при пациенти с напреднал колоректален рак, третирани с SDL.

Пациенти и методи

Пациенти. От юли 2004 до април 2005 пациенти с иноперабилен колоректален рак от 25 центъра бяха включени в проучване на организацията „Болести, свързани с храненето и начина на живот” към Японското общество по гериатрична гастроентерология.

Изисквания за включване. В проучването бяха включени пациентите, отговарящи на следните изисквания: (i) диагноза за иноперабилен колоректален рак; (ii) възраст 20 и повече години; (iii) статус (PS) отговарящ на „Eastern cooperative Oncology Group” (EcOG) от степен 2 или по-ниска; (iv) способност за изпиване на поне 100 ml вода на доза; (v) очаквана продължителност на живота поне 3 месеца; (vi) да не са на имунотерапия (последната имунотерапевтична сесия да е завършила поне 4 седмици преди включване в проучването. (vii) да не приемат имуноадювантни храни (последният прием да е преди поне 2 седмици от включване в проучването); (viii) да нямат алергия към гъбите Шийтаке (Lentinus edodes) или соя; (ix) запазена функция на костния мозък (концентрация на хемоглобина ≥10 mg/dl, брой бели кръвни клетки (WBC) 3,000/μl и ≤12,000/μl, брой неутрофили ≥1,500/μl и брой тромбоцити ≥10×10⁴/μl); (x) запазена чернодробна функция (нива на серумния билирубин, аспартат аминотрансфераза (AST) и аланин аминотрансфераза (ALT) ≤ 2.5 пъти от горната граница или нормални); (xi) запазена бъбречна функция (нива на серумния креатинин в нормални граници); (xii) липса на други тежки медицински състояния; и (xiii) липса на други малигнитети. Писмено информирано съгласие бе получено от всички пациенти. Не бяха включвани в проучването бременни жени и пациенти, получаващи от дълго време стероиди или имуносупресивни лекарства. Това проучване бе одобрено от етичните комисии на всички участващи болници. Одобрението бе направено въз основа на Ревизия 2000 от Хелзинската декларация.

Тест проби, съдържащи SDL. SDL-съдържащата тест проба бе доставена от Ajinomoto Co., Inc. и бе приготвена в пакетчета от по 100 ml, съдържащи 15 mg SDL на пакетче. Съгласно спецификацията на производителя, средният диаметър на частиците на LNT бе 0.08 μm (17). Не бе установена никаква промяна в големината на частиците след 18 месечно съхранение на стайна температура. Бе потвърдено, че оралната свръхфино диспергирана формулация прави възможно прилепването или навлизането на LNT в Пайеровите плаки на тънките черва. Частиците на LNT бяха открити чрез електронна микроскопия във вакуолите на епителните клетки (18). Тези резултати показват, че LNT не прониква в Пайеровите плаки, докато не бъде диспергиран до свръхфини частици.

Лечебен план. SDL бе прилаган в доза 15 mg LNT веднъж дневно в продължение на 12 седмици. По време на периода на приемане на SDL пациентите бяха третирани и с различни химиотерапевтични режими, като 5-fluorouracil (5-FU); tegafur и uracil (UFT); tegafur, gimeracil и oteracil potassium (S-1); doxifluoridine (5′-DFUR); levofolinate (LV); irinotecan (CPT-11); gemcitabine (GEM); или cisplatin (CDDP). Третирането продължаваше до прогресиране на болестта, възникване на неприемлива токсичност, странично явление или оттегляне на съгласието от страна на пациента. Придържането към приема на SDL бе оценявано по време на предварително насрочените интервюта с пациентите и чрез редовно мониториране.

Оценка на безопасността. Най-малко на 4 седмици по време на целия период на проучване се правеха пълна кръвна картина, тестове за чернодробната функция, тестове за бъбречната функция и анализ на урината. Страничните явления бяха отчитани по CTCAE v3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0) (19).

Оценка на QOL. QOL бе оценено при 48 пациенти, които бяха в състояние да отговорят на въпроси, преди и след 4-та, 8-та и 12-та седмици от приложението на SDL чрез използване на „QOL въпросник за пациентите с рак, третирани с противоракови лекарства” (QOL-ACD). „QOL-ACD” е разработен от Kurihara et al. през 1993г. и е одобрен от Министерството на здравеопазването, труда и социалните грижи на Япония. Този въпросник е първата система за оценка качеството на живот на японските болни от рак, получаващи противораково лечение, чиито надеждност, валидност и чувствителност са верифицирани (20). Първоначално „QOL-ACD” бе разработен с цел оценка на резултата от клинични изпитания. Накратко, „QOL-ACD” се състои от 22 пункта, 21 от които се оценяват по скалата Likert, обхващаща четири области, а именно активност (6 пункта), физически (5 пункта), психологични (5 пункта) и социални (5 пункта) аспекти. Останалите пунктове се отнасят до глобални аспекти на QOL, представени от лицева скала, състояща се от пет различни лица, подбрани от оригиналните, използвани от Lorish and Maisiak (21). Пациентите се поканват да отговорят на всички въпроси чрез ограждане на една цифра от скалата или лицето, отразяващо най-добре тяхното състояние. Оценките на всички въпроси (1 до 5) се събират, при което се получава обща QOL оценка, варираща от минимум 22 до максимум 110. По-високата оценка означава по-високо качество на живот.

Свързваща способност на моноцитите CD14+ за LNT. При използване на редуктивно аминиращия метод беше приготвен флуоресцентно маркиран LNT (F-LNT) (22). Накратко, към разтвор на LNT бяха прибавени 2 mM of натриев перйодид и сместа бе оставена на 4°C за една нощ, след което се добави етиленгликол. Сместа се подложи на диализиране с дестилирана вода. Fluorescein 5-thiosemicarbazide (40 μg/ml; Molecular Probes, Eugene, OR, USA) се добави при алкални условия и се остави на 4°C за една нощ. За намаляване на шифовите бази се добави натриев борохидрат. Полученият F-LNT се съхраняваше на 4°C без излагане на пряка светлина.

Преди да започне приложението на SDL бяха взети проби от периферна кръв (PB) и поставени в епруветки с антикоагуланта натриев хепарин. След това PB беше инкубирана заедно с F-LNT на 37°C за 75 минути. През последните 30 минути се добави phycoerythrin-маркирано anti-CD14 антитяло (CALTAG, Burlingame, CA, USA). Еритроцитите бяха лизирани с FACS лизиращ разтвор (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA) за 10 минути на стайна температура. След промиване с фосфатно буферен разтвор, бе измерена флуоресцентната интензивност на моноцитите CD14+ с помощта на Сортировач за флуоресцентно активирани клетки (FACS Calibur; Becton Dickinson).

Статистически анализ. Оценките за QOL на пациентите преди и след приложението на SDL бяха сравнени при използване на ранговия тест на Wilcoxon .

Таблица I. Характеристики на пациентите.

	Брой пациенти
Включени	80
Изисквания
не отговарящи	9*
отговарящи	71
Пол
мъже	55
жени	16
възраст (години)	средна 65 (интервал 32-82 години)
ECOG статус (PS)
0	41
1	23
2	4
неизвестен	3
Химиотерапия
да	64
не	7

Резултати

Характеристики на пациентите. Демографската характеристика на пациентите е показана на Таблица I. От юли 2004 до април 2005, в проучването бяха включени и третирани с SDL 80 пациенти с иноперабилен колоректален рак. При всички пациенти бяха оценени страничните явления, свързани с SDL. По-късно, преди да започне приложението на SDL се оказа, че трима от пациентите са с нисък брой на WBC (<3,000/μl), висок брой на WBC (>12,000/μl) или ниска концентрация на хемоглобина (<10.0g/dl). На двама пациенти е бил даван по време на третирането с SDL биологичен модификатор на отговора (BRM). В рамките на 2 седмици от включването на четирима пациенти е станало невъзможно да изпиват по поне 100 ml вода на доза.

Тези 9 пациенти впоследствие бяха счетени за неотговарящи на изискванията за включване в проучването и бяха изключени от анализите освен от анализа за безопасност. Резултатите на петдесет и пет мъже и 16 жени на средна възраст 65 години (интервал, 32-82 години) бяха анализирани по всички показатели. Шестдесет и четири от 71 пациенти бяха по същото време и на химиотерапия, а останалите 7 пациенти получаваха единствено SDL по време на цялото проучване.

Безопасност на SDL и странични явления по време на химиотерапията. През целия период на третиране с SDL възникна подозрение, че четири странични явления (5%) може да са свързани с SDL: диария при двама пациенти, обрив при един и констипация при още един. Тези явления бяха от степен 2 и изчезнаха или отслабнаха по време на проучването. Както е показано на Таблица II, странични явления, свързани с химиотерапията, бяха наблюдавани при 9 (14%) от 64 пациенти, които бяха и на химиотерапия. Само при един пациент възникна странично явление от 4 степен (неутропения) след получаване на 5-FU/LV химиотерапия. Останалите странични явления при осемте пациенти бяха от степен 1 или 2. Сред пациентите, които бяха на режими, основани на CPT-11 или 5-FU, странични явления бяха наблюдавани при 5 (19%) от 27 пациенти, респективно 4 (11%) от 37 пациенти. При 24 пациенти, които бяха третирани с химиотерапевтичен режим, съдържащ S-1, само 1 (4%) пациент получи странично явление (степен 1).

Подобряване на QOL след приложението на SDL. Четиридесет и осем пациенти получаваха ежедневно SDL в продължение на 12 седмици и бяха в състояние да дадат отговор на въпросника, както преди започване на третирането с SDL, така и след 4-та, 8-та и 12-та седмица от приложението му. Средната обща оценка на QOL преди прилагането на SDL беше 85. Тъй като не бе наблюдавана статистически значима разлика в оценката преди и след приложението на SDL, общата оценка за 12-те седмици остава непроменена (Фигура 1A). От тези 48 пациенти, 23 пациенти имаха QOL оценка по-ниска от 85 преди началото на третирането с SDL (група с ниска оценка на QOL). Оценките на QOL в тази група се подобриха значително след завършването на 12-седмичния период на приложение на SDL. Фигура 1В показва промените в общата оценка на QOL от времето преди прилагането на SDL и след приключването му в групата с ниска оценка (p=0.0199, Wilcoxon signed rank test). При 15 (65%) от 23 пациенти в групата с ниска оценка на QOL, общата QOL оценка се е подобрила след 12-те седмици на прилагане на SDL.

Свързваща способност на CD14+ PBM за LNT и нейното отношение към подобряване на QOL. Хистограмата, показваща резултатите от FACS за CD14+ PBM е показана на Фигура 2. На нея се виждат два типа PBM : ярко-позитивни клетки (силно F-LNT свързване) и матово-позитивни клетки (слабо F-LNT свързване). Свързващата способност на PBM за LNT беше измерена преди началото на приложението на SDL. Частта на ярко-позитивните клетки сред CD14+ PBM клетките е различна при отделните индивиди, като средната е 3.6% , в интервал от 0.2% до 44.4% сред 48-те пациенти. Пациентите бяха разделени на три категории, а именно висока (≥5.0% , n=20), умерена (1.0-4.9% , n=19) и ниска (<1.0% , n=9). Промените (Δ) в общата QOL оценка преди и след 12-седмичното приложение на SDL бяха оценени и пациентите бяха разделени на три групи, а именно ‘с подобрение ‘ (Δ>0, n=22), ‘поддържане на висока оценка’ (Δ≤0 и QOL оценката след 12-седмичното приложение на SDL ≥85, n=12); и ‘без подобрение’ (Δ≤0 и QOL оценка след 12 седмици <85, n=14). Както е показано на Фигура 3, свързващата способност на PBM за LNT в групата ‘с подобрение ‘ на QOLе значително по-голяма от групата на тези ‘без подобрение’, според U-теста на Mann-Whitney (p<0.05).

Таблица II. Странични явления, свързани с химиотерпията.

	Режим	Брой пациенти	Никакви*	Симптоми (степен [G])
На основата на CPT-11	CPT	6	5	Неутропения (G1)
режими	CPT/5′-DFUR	8	6	Сърбеж, гадене (G1)
	CPT/S-1	6	5	Повръщане (G2)
	CPT/5-FU	2	2
	CPT/5-FU/LV	1	1
	CPT/UFT	1	0	Гадене (G1)
	CPT/5-FU /LV^S-1	2	2
	UFT/LV^CPT/5′- DFUR	1	1
	Общо	27	22
На основата на 5-FU	S-1	13	12	Тромбоцито- пения (G1)/ левкопения (G1)
режими	UFT/LV	9	8	Неразположение (G2)/ левкопения (G1)
	5-FU/LV	6	5	Диария (G2)/неутро- пения (G4)
	UFT	1	1
	5′-DFUR	2	2
	5-FU	1	0	Диария (G2)
	S-1^5-FU/LV	1	1
	UFT/GEM	1	1
	5-FU/CDDP	1	1
	S- 1/CDDP	2	2
	Общо	37	33
Всичко	64	55	9

CPT-11, Irinotecan; 5-FU, 5-fluorouracil; UFT, tegafur, uracil; S-1, tegafur, gimeracil, oteracil potassium; 5′-DFUR, doxifluridine; LV, levofolinate; GEM, gemcitabine; CDDP, cisplatin. *Брой пациенти без никакви странични явления

Обсъждане

Настоящото проучване демонстрира безопасността и ефективността на SDL за пациенти с напреднал колоректален рак. При 80 пациенти бяха наблюдавани четири странични явления (5%), за които имаше съмнение, че са свързани с SDL. Всички те бяха от степен 2 и изчезнаха или намаляха по време на периода на проучването. Така че, оралното третиране с SDL, подобно на венозното третиране с LNT изглежда безопасно за

раково болните. По отношение на страничните явления, свързани с химиотерапията, бяха наблюдавани 12 странични явления само при 9 (14%) от 64 пациенти, които получаваха и химиотерапия по време на проучването. При режимите, основани на CPT-11 (27 души) бе наблюдаван само един случай на неутропения (степен 1) при един пациент (4%) и нито един случай на диария (0%). Неутропенията (честотата на всички степени е около 70%; на степени 3/4 е около 30%) и диарията (честотата на всички степени е около 60% ; на степени 3/4 е около 20%) са обикновено главните тежки странични явления при режимите, основани на CPT-11 (23, 24). При режимите, основани на 5-FU, бяха наблюдавани неутропения при 1 (3%) и диария при 2 (5%) от 37 пациенти. Съобщаваните случаи на неутропения и диария при режими, основани на IV 5-FU/LV са съответно 67% (степени 3/4, 31%) и 60% (степени 3/4, 11%), а за режимите, основани на орални UFT/LV 11% (степени 3/4, 3%) и 54% (степени 3/4, 18%) (25). Според друго съобщение, честотата на неутропенията и диарията при орално приложение на UFT/LV е била 34% (степени 3/4, 0%), респективно 39% (степени 3/4, 9%) (26). Освен това, в настоящето проучване честотата на тромбопения/левкопения за режими на основа S-1 бе само 4% (1 от 24 пациенти). Съобщава се, че честотите на тромбоцитопенията и левкопенията при този режим в стадии II и III на рака на стомаха (n=517) са съответно 26% (степени 3/4, 0.2%) и 59% (степени 3/4, 1%) (27). Според друго съобщение честотата на левкопенията при пациенти с напреднал рак на стомаха (n=150) е била 38% (степени 3/4, 2%) (28). Няколко съобщения разкриват, че противораковият ефект на лекарства като CPT-11, paclitaxel, CDDP и 5-FU се осъществява чрез повишаване на интрацелуларните форми на реактивен кислород (ROS) и че N-ацетилцистеинът или mangafodipir (имитиращ супероксиддисмутазата (SOD)) намаляват хематотоксичността на противораковите средства, редуцирайки интрацелуларния ROS (29-31). LNT повишава съдържанието на интрацелуларния редуктивен глутатион, както и съдържанието на N-ацетилцистеинът, а повишавайки редуктивния глутатион, премахва ROS (14, 15). Ето защо, оралното приложение на SDL може да бъде от полза за потискане на токсичността от химиотерапията.

В настоящото проучване, ние анализирахме още оценките за QOL преди и след приложението на SDL при 48 пациенти с иноперабилен колоректален рак. Обикновено, състоянието на QOL на пациентите с напреднал рак е с тенденция към постепенно снижение. Ние наблюдавахме обратното при 48-те пациенти в това проучване. Нямаше статистически значима разлика между оценките за QOL преди започване на третирането с SDL и след 12 седмичното му приложение. Така че, има тенденция състоянието на QOL да се запазва непроменено. В групата с ниски оценки на QOL (активност, физически, психологични, социални аспекти и обща оценка ) оценките, получени след 12 седмично приложение на SDL бяха значително по-добри от тези преди започване на приложението му. В тази група, общата оценка за QOL се подобри при 15 (65% ) от 23 пациенти. Някои физически аспекти (включително състоянието на апетита и загубата на телесно тегло) се подобриха значително след 8 седмици третиране с SDL. Според едно проучване, повишената продукция на простагландин E2 (PGE2) в макрофагите играе роля за загубата на апетит и намаляване на телесното тегло при мишки с кахексия, на които са били инокулирани клетки от рак на колона (32). Предишно проучване е показало, че LNT редуцира PGE2 и повишава продукцията на IL-2 в макрофагите (33). Освен това, един експеримент потвърждава, че прилагането на LNT увеличава значимо ежедневния прием на храна при плъхове със стрес-индуцирана анорексия (34). Нещо повече, доказано е, че LNT инхибира в макрофагите продукцията на интерлевкин-6 (IL-6) (35), за който е известно, че причинява кахексия (36). Тези факти са в подкрепа на заключението от това проучване, че SDL ефективно подобрява QOL при пациенти с напреднал колоректален рак.

За да установим, по-обективни параметри, ние оц

енихме свързващата способност на моноцитите CD 14+ по отношение на LNT. Според едно съобщение свързващата способност на PBM при пациенти със сезонни алергични симптоми показва индивидуални различия. В друго проучване, свързващата способност на PBM при пациенти, чиито симптоми се подобряват от третиране с SDL е значително по-висока от тази при пациенти, чиито симптоми не се подобряват (16). В настоящото проучване, свързващата способност на PBM за LNT също показва индивидуални различия, като средната стойност е 3.6% (варираща от 0.2% до 44.4%) при 48-те пациенти, чийто статус на QOL бе определян. Нямаше статистически значими различия между групата с ‘подобрено’ QOL (n=22; средно, 5.3%; интервал, 0.8­ – 33.8%) и групата с ‘поддържане на висока оценка’ (n=12; средно, 5.0%; интервал, 0.2-44.4%). Пациентите в групата ‘поддържане на висока оценка’ са такива, отговорили на SDL („респондери”). От друга страна, процентът на LNT-свързаните PMB в групата ‘с подобрение’ на QOL беше значително по-висок от този в групата ‘без подобрение’ (n=14; средно, 2.0%; интервал, 0.4­14.7%).

Имаше няколко пациенти, свързващата способност на чиито PBM по отношение на LNT варираше (повишаваше се) 1 или 2 месеца след началото на третирането с SDL (данните не са показани). Тези пациенти може би са се превърнали от слабо отговарящи на силно отговарящи на LNT в резултат на третирането с SDL и/или химиотерапията. Тези резултати подсказват, че за да се идентифицират отговарящите на SDL (т.нар. респондери), свързващата способност на моноцитите CD 14+ по отношение на LNT трябва да се определя на втория или трития месец от началото на третирането с SDL.

Както беше вече споменато, действието на LNT се опосредствява от имунокомпетентните клетки на организма, а LNT се свързва с моноцитите и макрофагите, чиито свързващи способности по отношение на LNT показват индивидуални вариации (16). Въпреки, че все още не са известни функционалните различия между F-LNT ярко-позитивните моноцити и матово-позитивните моноцити и се изискват още проучвания, способността за свързване на моноцитите CD14+ по отношение на LNT може да стане обещаващ предиктор за подбор на хората, които ще отговорят на третиране с SDL.

В заключение, SDL е безопасен и ефективен за потискане на страничните ефекти от химиотерапията, както и за подобряване на QOL. Свързващата способност на PBM по отношение на LNT изглежда е обещаващ предиктор за подобряване на QOL след приложение на SDL.

shoichi hazama¹, seiji watanabe², manabu ohashi³, masashi yagi⁴, michinari SUZUKI⁵, kenji matsuda⁶, tatsuhito yamamoto⁷, YASUYO SUGA⁸, TETSUYA SUGA⁹, SABURO NAKAZAWA¹⁰ and masaaki oka¹

¹Department of Surgery II, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, 1-1-1 Minami-Kogushi, Ube, Yamaguchi; ²Chemotherapy Division, Inoue Hospital, Nishi 2-Chome, Minami 7-Jo, Chuo-Ku, Sapporo, Hokkaido; ³Digestive and General Surgery, Niigata University of Medicine, 1-754 Asahimachi-Dori, Chuo-Ku, Niigata; ⁴Department of Surgery, Public Central Hospital of Matto-Ishikawa, 3-8 Kuramitsu, Hakusan, Ishikawa; ⁵Department of Surgery, Shunan City Shinnanyo Hospital, 2-3-15 Miyanomae, Shunan, Yamaguchi; ⁶Hashimoto Hospital, 4-31 Minaminocho, Horidome, Wakayama; ⁷Surgery Division, Iseikai Tsushimi Hospital, 413-1 Emukai, Hagi, Yamaguchi; ⁸Pharmaceutical Laboratories, Ajinomoto Co., Inc., 1-1 Suzuki-Cho, Kawasaki-Ku, Kawasaki, Kanagawa; ⁹Pharmaceutical Alliance Department, Ajinomoto Co., Inc., 2-1-1 Irifune, Chuo-Ku, Tokyo; ¹⁰Yamashita Hospital, 1-3-5 Nakamachi, Ichinomiya, Aichi, Japan

Литература:

1 Chihara G, Maeda YY, Hamuro J, Sakaki T and Fukuoka F: Inhibition of mouse sarcoma 180 by polysaccharide from Lentinus edodes (Berk) Sing. Nature 222: 687-688, 1969.

2 Zakany J, Chihara G and Fachet J: Effect of lentinan on the production of migration inhibitory factor induced by syngeneic tumor in mice. Int J Cancer 26: 783-788, 1980.

3 Suga T, Shiio T, Maeda Y

Y and Chihara G: Antitumor activity of lentinan in murine syngeneic and autochthonous hosts and its suppressive effect on 3-methylcholanthrene-induced carcino­genesis. Cancer Res 44: 5132-5137, 1984.

4 Ochiai T, Isono K, Suzuki T, Koide Y, Gunji Y, Nagata M and Ogawa N: Effect of immunotherapy with lentinan on patients’ survival and immunological parameters in

patients with gastric cancer: Results of a multi-centre randomized controlled study. Int J ImmunotherVIII: 161-169, 1992.

5 Taguchi T: Clinical efficacy of lentinan on patients with stomach cancer – End point results of a four-year follow-up survey. Cancer Detect Prev Suppl 1: 333-349, 1987.

6 Nakano H, Namatame K, Nemoto H, Motohashi H, Nishiyama K and Kumada K: A multi-institutional prospective study of lentinan in advanced gastric cancer patients with unresectable and recurrent diseases: Effect on prolongation of survival and improvement of quality of life. Hepato-Gastroenterol 46: 2662-2668, 1999.

7 Maeda YY and Chihara G: The effects of neonatal thymectomy on the antitumor activity of lentinan,

carboxymethylpachymaran and zymosan, and their effects on various immune responses. Int J Cancer 11: 153-161, 1973.

8 Hamuro J, Rollinghoff M and Wagner H: Induction of cytotoxic peritoneal exudates cells by T-cell immune adjuvants of the |3(1^3) glucan-type lentinan and its analogues. Immunology 39: 551-559, 1980.

9 Yoshino S, Tabata T, Hazama S, Iizuka N, Yamamoto K, Hirayama M, Tangoku A and Oka M: Immunoregulatory effects of the antitumor polysaccharide lentinan on Th1/Th2 balance in patients with digestive cancer. Anticancer Res 20: 4707-4712, 2000.

10 Thornton B P, Vetvicka V, Pitman M, Goldman R C and Ross G D: Analysis of the sugar specificity and molecular location of the |3-glucan-binding lectin site of complement receptor type 3 (CD11b/CD18). J Immunol 156: 1235-1246, 1996.

11 Brown G D, Taylor P R, Reid D M, Willment J A, Williams D L, Pomares L M, Wong S Y C and Gordon S: Dectin-1 is a major |3- glucan receptor on macrophages. J Exp Med 196: 407-412, 2002.

12 Gantner BN, Simmons RM, Canavera SJ, Akira S and Underhill DM: Collaborative induction of inflammatory responses by dectin- 1 and toll-like receptor 2. J Exp Med 197: 1107-1117, 2003.

13 Hamuro J, Murata Y, Suzuki M, Takatsuki F and Suga T: The triggering and healing of tumor stromal inflammatory reactions regulated by oxidative and reductive macrophages. Gann Monograph Cancer Res 48: 153-164, 1999.

14 Murata Y, Shimamura T, Tagami T, Takatsuki F and Hamuro J: The skewing to Th1 induced by lentinan is directed through the distinctive cytokine production by macrophages with elevated intracellular glutathione content. Int Immunopharmac 2: 673-689, 2002.

15 Murata Y, Shimamura T and Hamuro J: The polarization of T(h)1/T(h)2 balance is dependent on the intracellular thiol redox status of macrophages due to the distinctive cytokine production. Int Immunol 14: 201-212, 2002.

16 Yamada J, Hamuro J, Hatanaka H, Hamabata K and Kinoshita S: Alleviation of seasonal allergic symptoms with superfine p-1,3- glucan – A randomized study. J Allergy Clin Immunol 119: 1119­1126,2007.

17 Shen J, Ren H, Tomiyama MC, Suga Y, Suga T Kuwano Y, Iiai T, Hatakeyama K and Abo T: Potentiation of intestinal immunity by micellary mushroom extracts. Biomed Res 28: 71-77, 2007.

18 Suga Y, Matsunaga Y, Sato Y, Murata M and Suga T: The importance of size for antitumor effects of beta-glucan. Biotherapy 19: 273-278, 2005 (in Japanese with English abstract).

19 Trotti A, Colevas A D, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, Langer C, Murphy B, Cumberlin R, Coleman C N and Rubin P: CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse events of cancer treatment. Semin Radiat Oncol 13: 176-181, 2003.

20 Kurihara M, Shimizu H, Tsuboi K, Kobayashi K, Murakami M, Eguchi K and Shimozuma K: Development of quality of life questionnaire in Japan: quality of life assessment of cancer patients receiving chemotherapy. Psycho-oncology 8: 355-363, 1999.

21 Lorish CD and Maisiak R: The face scale – a brief, nonverbal method for assessing patient mood. Arthritis Rheum 29: 906-909, 1986.

22 Kishida E, Sone Y, Shibata S and Misaki A: Preparation and immunochemical characterization of antibody to branched |3-(1- 3)-D-glucan of Volvariella volvasea, and its use in studies of antitumor actions. J Agric Biol Chem 53: 1849-1859, 1989.

23 Rosati G, Cordio S, Caputo G, Condorelli S, Germano D, Mattina M, Amadio P, Reggiardo G and Manzione L: Phase II trial of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin plus irinotecan in patients with previously untreated advanced gastric cancer. J Chemother 19: 570-576, 2007.

24 Bouzid K, Khalfallah S, Tujakowski J, Piko B, Purkalne G, Plate S, Padrik P, Serafy M, Pshevloutsky E M and Boussard B: A randomized phase II trial of irinotecan in combination with infusional or two different bolus 5-fluorouracil and folinic acid regimens as first-line therapy for advanced colorectal cancer. Ann Oncol 14: 1106-1114, 2003.

25 Carmichael J, Popiela T, Radstone D, Falk S, Borner M, Oza A, Skovsgaard T, Munier S and Martin C: Randomized comparative study of tegafur/uracil and oral leucovorin versus parenteral fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 20: 3617-3627, 2002.

26 Shirao K, Hoff P M, Ohtsu A, Loehrer P J, Hyodo I, Wadler S, Wadleigh R G, O’Dwyer P J, Muro K, Yamada Y, Boku N, Nagashima F and Abbruzzese J L: Comparison of the efficacy, toxicity, and pharmacokinetics of a uracil/tegafur (UFT) plus oral leucovorin (LV) regimen between Japanese and American patients with advanced colorectal cancer – Joint United States and Japan study of UFT/LV. J Clin Oncol 22: 3466-3474, 2004.

27 Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, Furukawa H, Nakajima T, Ohashi Y, Imamura H, Higashino M, Yamamura Y, Kurita A and Arai K, for the ACTS- GC Group: Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007.

28 Koizumi W, Narahara H, Hara T, Takagane A, Akiya T, Takagi M, Miyashita K, Nishizaki T, Kobayashi O, Takiyama W, Toh Y, Nagaie T, Takagi S, Yamamura Y, Yanaoka K, Orita H and Takeuchi M: S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial) – a phase III trial. Lancet Oncol 9: 215-221, 2008.

29 James H D: Redox modulation of chemotherapy-induced tumor cell killing and normal tissue toxicity. J Natl Cancer Inst 98: 223­225,2006.

30 Alexandre J, Nicco C, Chereau C, Laurent A, Weill B, Goldwasser F and Batteux F: Improvement of the therapeutic index of anticancer drugs by the superoxide dismutase mimic mangafodipir. J Natl Cancer Inst 98: 236-244, 2006.

31 Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Mura L, Gramignano G, Lusso M R, Murgia V, Camboni P, Ferreli L, Mocci M and Massa E: The impact of different antioxidant agents alone or in combination on reactive oxgen species, antioxidant enzymes and cytokines in a series of advanced cancer patients at different sites – Correlation with disease progression. Free Radical Res 37: 213­223,2003.

32 Graves E, Hitt A, Pariza M W, Cook M E and McCarthy D O: Conjugated linoleic acid preserves gastrocnemius muscle mass in mice bearing the colon-26 adenocarcinoma. Res Nurs Health 28: 48-55, 2005.

33 Hamuro J, Kikuchi T, Takatsuki F and Suzuki M: Cancer cell progression and chemoimmunotherapy – Dual effects in the induction of resistance to therapy. Br J Cancer 73: 465-471, 1996.

34 Aou S, Ma J and Hori T: Effects of lentinan on food intake and plasma calcium level. Biotherapy 5: 1728-1731, 1991 (in Japanese with English abstract).

35 Suzuki M, Takatsuki F, Maeda Y Y, Hamuro J and Chihara G: Antitumor and immunological activity of lentinan in comparison with LPS. Int J Immunopharmacol 16: 462-468, 1996.

36 Strassmann G, Masui Y, Chizzonite R and Fong M: Mechanisms of experimental cancer cachexia: Local involvement of IL-1 in colon-26 tumor. J Immunol 150: 2341-2345, 1993.